ТОП просматриваемых книг сайта:
Otyłość u dzieci. Отсутствует
Читать онлайн.Название Otyłość u dzieci
Год выпуска 0
isbn 978-83-200-5802-4
Автор произведения Отсутствует
Жанр Медицина
Издательство Автор
W przeciwieństwie do TNF-α, interleukina 6 (IL-6) jest wydzielana w dużych ilościach przez tkankę tłuszczową. Przyjmuje się, że jeśli nie toczy się ostry proces zapalny, 10-30% IL-6 zawartej w osoczu pochodzi z tkanki tłuszczowej. Wiele badań ustaliło ponad wszelką wątpliwość istnienie zależności między stężeniem osoczowym IL-6 i BMI z jednej strony, a insulinoopornością z drugiej. IL-6 powoduje insulinooporność w wątrobie, w mięśniach i w tkance tłuszczowej, hamując fosforylację receptora insulinowego.
Również inne substancje produkowane przez tkankę tłuszczową wpływają na regulację gospodarki insulinowej. Należy do nich rezystyna, obecna w dużych ilościach w komórkach tłuszczowych gryzoni i w ludzkich makrofagach. Stężenie rezystyny jest podwyższone w osoczu otyłych myszy, u których podawanie przeciwciał przeciw rezystynie poprawia wrażliwość na insulinę. Podwyższenie stężenia rezystyny przez podawanie białka lub przez zwiększenie ekspresji genu rezystyny u myszy powoduje obwodową insulinooporność i zwiększenie produkcji glukozy przez wątrobę. U myszy wychudzonych występuje odwrotny fenotyp. Rola rezystyny u człowieka pozostaje wciąż niejasna, zważywszy na sprzeczne doniesienia dotyczące jej stężenia w surowicy u ludzi otyłych.
Dwie cytokiny: leptyna i adyponektyna, wytwarzane wyłącznie przez adypocyty, wywierają korzystny wpływ na gospodarkę węglowodanową. Kluczowa rola leptyny w regulacji łaknienia zostanie omówiona w rozdziale 3. W tym miejscu należy wspomnieć, że w modelu zwierzęcym na skutek niedoboru leptyny rozwija się ciężka insulinooporność. Można ją częściowo odwrócić za pośrednictwem leptyny i mechanizmu aktywującego kinazę AMP w mięśniach szkieletowych. AMPK rozpoczyna reakcję utleniania kwasów tłuszczowych w mitochondriach, umożliwiając rozproszenie lipidów mięśniowych, których obecność w nietypowym miejscu niweluje działanie insuliny. Zmniejszenie skuteczności działania leptyny (leptynooporność) u osób otyłych ogranicza korzystny wpływ tego hormonu na gromadzenie się lipidów w tkankach innych niż tłuszczowa i jest jednym z czynników wywołujących insulinooporność.
Adyponektyna różni się od innych adypokin tym, że jej stężenie maleje, a nie rośnie u osób otyłych. Ta szczególna właściwość jest spowodowana, przynajmniej częściowo, hamowaniem produkcji adyponektyny przez TNF-α i IL-6. Stężenie adyponektyny wzrasta w odpowiedzi na zmniejszenie masy ciała i w reakcji na poprawę wrażliwości na insulinę. Fakt ten pozwala podejrzewać, że niedostateczne wytwarzanie adyponektyny zaburza równowagę gospodarki węglowodanowej u osób otyłych. Zgodnie z tą teorią podaż adyponektyny zmniejsza insulinooporność w zwierzęcych modelach otyłości uwarunkowanej genetycznie lub związanej z nieodpowiednim odżywianiem. Adyponektyna, podobnie jak leptyna, aktywuje AMPK w mięśniach i nasila działanie pobudzające insuliny na obwodową przemianę glukozy. Co więcej, adyponektyna wywiera działanie na wątrobę, gdzie za pośrednictwem AMPK hamuje glukoneogenezę i wytwarzanie glukozy. Oprócz korzystnego działania na gospodarkę węglowodanową adyponektyna wywiera również działanie przeciwmiażdżycowe. Wiele badań in vitro wykazało, że utrudnia ona przyleganie monocytów do komórek śródbłonka, hamuje powstawanie komórek piankowatych i przemieszczanie się oraz proliferację mięśniówki gładkiej aorty. U myszy transgenicznych pozbawionych adyponektyny wykazano zwiększenie ilorazu grubości btony wewnętrznej i btony środkowej ścian tętnic, co można odwrócić przez ponowne wprowadzenie genu adyponektyny. Wydaje się więc oczywiste, że zwiększenie stężenia osoczowego adyponektyny u osób otyłych powinno prowadzić do poprawy gospodarki węglowodanowej i zmniejszenia zachorowalności na choroby układu sercowo-naczyniowego. Efekt ten można osiągnąć, stosując tiazolidynediony, które zwiększają aktywność promotora adyponektyny i niwelują hamujące działanie TNF-α na produkcję adyponektyny przez komórki tłuszczowe.
Powikłania naczyniowe u osób otyłych mają kilka przyczyn, a wśród nich niedobór czynników fibrynolizy, co zwiększa ryzyko zakrzepów. Hamowanie fibrynolizy jest spowodowane w głównej mierze przez zwiększenie stężenia krążącego PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1), inhibitora tkankowej aktywacji plazminogenu. PAI-1 jest glikoproteiną wytwarzaną przez wiele typów komórek, między innymi adypocyty. Wiele badań udowodniło istnienie u człowieka zależności między stężeniem krążącego PAI-1 i stopniem otyłości. U człowieka ekspresja mRNA dla PAI-1 w tkance tłuszczowej jest bez wątpienia zwiększona, zwłaszcza w tkance tłuszczowej brzucha. Jednak badania przeprowadzone//? vivo nie udowodniły, tak jak się stało w przypadku TNF-α, że tkanka tłuszczowa wydziela PAI-1. Wynika z tego, że nawet jeśli istnieje związek między otyłością, tkanką tłuszczową i PAI-1, zwiększenie wydzielania tej ostatniej substancji przez tkankę tłuszczową nie jest wystarczające do zwiększenia jej stężenia osoczowego u osób otyłych.
Tkanka tłuszczowa, zwłaszcza głęboka, jest ważnym źródłem pozawątrobowego angiotensynogenu. Liczne badania wykazują dodatnią zależność między wytwarzaniem angiotensynogenu w tkance tłuszczowej i BMI. Angiotensynogen jest prekursorem angiotensyny II w układzie renina-angiotensyna. Angiotensyna II bierze udział w regulacji ciśnienia tętniczego krwi na poziomie nadnerczy, nerek i mięśni gładkich naczyń krwionośnych oraz w ośrodkowym układzie nerwowym. Wydzielanie angiotensynogenu przez komórki tłuszczowe ma znaczenie zarazem miejscowe i ogólne. U myszy pozbawionych angiotensynogenu można zaobserwować niedorozwój tkanki tłuszczowej, ponieważ angiotensyna II aktywuje wczesne etapy adypogenezy. Myszy te wykazują również niedociśnienie tętnicze. Ponowne wprowadzenie genu dla angiotensynogenu do tkanki tłuszczowej powoduje znaczący przyrost masy tłuszczowej i zwiększenie wartości ciśnienia tętniczego krwi. U dzikich (nietransgenicznych) myszy nadmierna ekspresja angiotensynogenu w tkance tłuszczowej powoduje zwiększenie masy tłuszczowej i nadciśnienie tętnicze. Wynika z tego, że nadmierna produkcja angiotensynogenu przez tkankę tłuszczową może zarówno pobudzać jej rozrost, jak i powodować nadciśnienie tętnicze u osób otyłych.
Wniosek
Podstawy molekularne czynności tkanki tłuszczowej są obecnie przedmiotem intensywnych badań, które mogą pomóc w opracowaniu nowych metod leczenia otyłości. Dzięki swojej czynności wydzielniczej tkanka tłuszczowa stanowi centrum skomplikowanej sieci substancji o działaniu korzystnym lub szkodliwym (rycina 2.3). Niektóre adypokiny, takie jak leptyna i adyponektyna, mają korzystne działanie na gospodarkę energetyczną i węglowodanową organizmu, a inne powodują insulinooporność (TNF-α, IL-6, rezystyna) i powikłania naczyniowe (angiotensynogen, PAI-1). Izolowanie cząsteczek farmakologicznie czynnych działających na adypokiny lub ich swoiste receptory ma na celu stworzenie leku zwalczającego powikłania otyłości, a może nawet zdolnego wyleczyć tę chorobę.
Rycina 2.3. Działania korzystne i szkodliwe adypokin (schemat).
● Obésité: fondements expérimentaux de nouvelles thérapeutiques. Médecine/Sciences, 1998, 8-9, 14.
● Fruhbeck G., Gomez-Ambrozi J., Muruzabal EJ., Burrell M.A.: The adipocyte: a model for integration of endocrine ang metabolic signaling in energy metabolism regulation. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2001, 280: E827-E847.
● Mac Dougald O.A., Mandrup S.: Adipogenesis: forces that tip the