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el normal desarrollo del sistema nervioso nacer de forma prematura, sufrir un infarto cerebral —antes, durante o poco después del nacimiento— y padecer una infección o un traumatismo craneal. En estos y otros síndromes encontramos que los niños con dichos antecedentes presentan no solo dificultades en su neurodesarrollo, sino también una apariencia física singular. De manera que los rasgos del SAF o los de la embriopatía por valproato⁶ son inconfundibles. Los niños nacidos prematuros se reconocen con facilidad en sus primeros años de vida, y las secuelas que deja una lesión cerebral suelen apreciarse incluso a simple vista. Es más, igual que sucede en los TND de causa genética, en los de causa ambiental es bastante frecuente la afectación de otros sistemas corporales.

      Por último, estaría el grupo de TND sin una causa específica identificada. Se les supone un origen genético, por ser habitual que haya en una misma familia varias personas con TND sin filiar y que esta coincidencia se encuentre con más probabilidad en gemelos idénticos. Pero cuando esta «predisposición genética», por así llamarla, se hace manifiesta, se suelen encontrar circunstancias ambientales concurrentes que facilitan su expresión y esta convergencia dificulta poder atribuir a un solo factor la causalidad del TND. Aquí los atributos físicos no llaman la atención y, si hay afectación de otros órganos, es sutil y difícil de demostrar más allá de las manifestaciones clínicas. Se trata de un grupo formado por TND excluidos de los otros dos y, por esta razón, más o menos coincidente con el CIE-11 y el DSM-5.

      A todo esto, no hay que olvidar la constante y recíproca dependencia entre genética y ambiente en el proceso del neurodesarrollo. De manera que, aun en los TND con causa genética probada, el ambiente —facilitador o entorpecedor— en el que sucede el neurodesarrollo influye en sus manifestaciones, sobre todo si no son muy graves. A su vez, tampoco puede excluirse la contribución de los genes en la expresión de TND con una causa ambiental demostrada. Así sucede en el síndrome alcohólico fetal (SAF). La presencia y gravedad de las manifestaciones de este síndrome no guardan relación con la cantidad de alcohol que consumió la madre durante el embarazo, e incluso se desconoce si hay una cantidad de alcohol mínima que la madre pueda ingerir sin dañar al bebé que está gestando. Buscando una respuesta a esta incertidumbre, se ha encontrado que ciertas variantes raras de genes que están implicados en el metabolismo del alcohol favorecen el desarrollo de SAF en los niños portadores de estos genes, mientras que, a igual ingesta materna de alcohol, los que no tienen estas alteraciones genéticas no desarrollarían un SAF. De esta manera, un síndrome con una causa ambiental clara tendría también un componente genético nada desdeñable, y es probable que estos no sean los únicos genes implicados en su fisiopatología.

      En definitiva, no parece demasiado atrevido afirmar que todos los TND son trastornos complejos o multifactoriales. Esto quiere decir que la aparición e intensidad de sus manifestaciones resulta del efecto de múltiples genes —trastornos poligénicos— en combinación con el estilo de vida y las circunstancias ambientales. Así pues, no difieren de la mayoría de problemas médicos comunes, tales como la enfermedad cardiovascular, la diabetes del adulto o la obesidad, que también son multifactoriales. Por el contrario, hay muy pocas afecciones causadas por la mutación de un solo gen, de las que la anemia de células falciformes⁷ y la fibrosis quística⁸ serían dos ejemplos.

      Vemos que, cuanto más se investiga, más evidente se hace la presencia de un componente genético en muchas enfermedades y trastornos. La primera vez que se logró aislar el gen causante de una enfermedad fue en 1983, cuando el equipo de James Francis Gusella, biólogo molecular y genetista canadiense, descubrió el gen de la proteína huntingtina cuya alteración causa la enfermedad de Huntington⁹. Desde entonces y hasta la actualidad, se han descrito las alteraciones genéticas de más de seis mil enfermedades. Estos continuos hallazgos de genes implicados en tal o cual dolencia producen un efecto retroactivo que a su vez impulsa líneas de investigación dirigidas a encontrar los genes contribuyentes a estos trastornos complejos comunes. Un entusiasmo que puede inducir al error, pues, como acabamos de ver y no nos cansamos de repetir, las enfermedades son el producto de un complejo entramado de factores hereditarios y ambientales que interactúan de forma tan intrincada que resulta muy difícil estudiarlos de manera independiente. A esto se añade que, mientras los genes y sus mutaciones son tangibles, la influencia de elementos inmateriales —culturales, psicológicos o socioeconómicos— en la expresión clínica de los trastornos es aún mucho más difícil de valorar y demostrar.

      El siguiente gráfico [figura 3.1], modificado a partir del original del neuropediatra argentino Natalio Fejerman, nos lo explica con gran elocuencia, mostrando los fundamentos que influyen en el neurodesarrollo y la relación que se establece entre ellos. Dividido en dos mitades, en la superior encontramos los agentes que inciden en la biología del individuo, tanto los contribuyentes a la constitución personal —endógenos— como los orgánicos, químicos o físicos extrínsecos al individuo —exógenos—. En el sector inferior se postulan las principales circunstancias culturales, psicológicas y socioeconómicas participantes. Unos y otros repercuten directamente en el crecimiento y la maduración del sistema nervioso, pero a su vez las coyunturas ambientales pueden actuar a través de las biológicas y viceversa.

      Figura 3. 1. Factores que influyen en el neurodesarrollo. Fuente: Modificada de N. Fejerman en el libro Neurología pediátrica.

      Tal sería el caso de las comunidades en las que sus miembros se emparejan entre sí, lo que aumenta la probabilidad de que los progenitores estén emparentados. Cuanto mayor sea este grado de consanguinidad, más factible será que compartan la misma información genética que, si es portadora de mutaciones, agrava el riesgo de aparición de enfermedades hereditarias. El aislamiento geográfico —las islas, el desierto, la alta montaña, etc.— favorece este tipo de uniones por accidente, pero también puede haber una endogamia buscada.

      A lo largo de la historia, la política matrimonial de las casas reales europeas ha propiciado la unión entre personas de un mismo linaje con el fin de garantizar el poder de las diferentes familias. No es que se casaran entre primos una vez, sino que las sucesivas generaciones también contraían matrimonio entre sí, de manera que el hijo de primos hermanos, podía a su vez desposarse con su sobrina, y los hijos de esta unión podían emparejarse de nuevo con primos hermanos. Esta endogamia repetitiva aumenta enormemente el riesgo de transmitir enfermedades hereditarias. La consanguinidad en la familia de los Habsburgo llegó a ser tan extrema que en diez años la mortalidad de su prole se incrementó en un 14 %. Su rama española, la Casa de Austria, reinó en España desde 1516 con la proclamación de Carlos I y finalizó el 1 de noviembre de 1700 con la muerte de Carlos II. Al último de los Austrias españoles se le apodó el Hechizado, pues sus múltiples dolencias se atribuían a la brujería y a influencias diabólicas. Ahora sabemos que en realidad su genoma era un cúmulo de enfermedades infrecuentes y graves, de las que requieren dos copias de un gen anormal para manifestarse, como la acidosis tubular renal¹⁰ y el hipopituitarismo¹¹ padecidas por el rey. Hasta el 25 % del genoma del monarca lo formaban copias idénticas de sus dos progenitores. Porque no solo ocurrió que su padre, el rey Felipe IV, era tío carnal de su madre, Mariana de Austria, sino que además sus abuelos paternos —Felipe III y Margarita de Austria-Estiria— y maternos —el emperador del Sacro Imperio Romano Germánico, Fernando III, y María Ana de Austria— eran primos segundos entre sí, y el bisabuelo paterno, Felipe III, se había esposado con Margarita de Austria, que era su prima tercera por línea masculina y también prima hermana por línea femenina. Ni siquiera los hijos que son fruto de uniones incestuosas entre hermanos tienen tanta coincidencia genética. Sin embargo, no nos consta que su hermana Margarita Teresa, la protagonista de Las meninas de Velázquez, tuviera ninguna de estas enfermedades, ni tampoco sus hijos, fruto de su matrimonio con su tío por parte materna y también primo por la paterna, Leopoldo I de Austria. Lo que podría indicar que en la delicada salud de Carlos II debían de influir también causas ambientales y efectos genéticos no asociados a la consanguinidad.

      Para nuestra mirada occidental contemporánea, todos estos embrollos familiares parecen abominables, y además son totalmente desaconsejables; sin embargo, la consanguinidad regia no es tan excesiva

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