ТОП просматриваемых книг сайта:
Внутренние болезни. Том 2. Коллектив авторов
Читать онлайн.Название Внутренние болезни. Том 2
Год выпуска 2015
isbn 978-5-299-00476-9, 978-5-299-00474-5
Автор произведения Коллектив авторов
Жанр Медицина
Серия Учебник для медицинских вузов
Издательство ""Издательство ""СпецЛит""
Лечение. Учитывая прогрессирующий характер ХМЛ, лечение начинают сразу после постановки диагноза. На первом этапе при наличии лейкоцитоза оправданно назначение гидроксимочевины, которая обеспечивает торможение синтеза ДНК в активно размножающихся клетках-предшественниках патологического гемопоэза. Вместе с тем препаратами выбора должны быть блокаторы тирозинкиназ (БТК), и первый из них – иматиниба мезилат (гливек) (рис. 5.22).
Рис. 5.22. Молекулярный механизм действия иматиниба (гливека), связанный с блокированием процесса фосфорилирования тирозина и выключения основных сигнальных путей действия в клетке патологического гена BCR-ABL
Терапевтическая доза иматиниба не должна быть менее 400 мг/сут. В случае нормальной переносимости препарата и чувствительности к нему лечение иматинибом продолжают до года и более. Эффект терапии оценивают по нормализации картины крови, уменьшению размеров селезенки (если она была увеличена), а главное – по уменьшению (или исчезновению) Ph-позитивных клеток из крови и костного мозга. Для этого цитогенетические исследования в обязательном порядке проводят на 3, 6 и 12-м месяце терапии иматинибом. Кроме того, в качестве мониторинга эффективности терапии и диагностики остаточной болезни используют серийные (ежемесячные, а по мере необходимости и чаще) исследования уровня транскрипции ABL-BCR. Если уровень ABL-BCR транскрипта начинает нарастать, дозу иматиниба увеличивают до 600 – 800 мг/сут и одновременно определяют мутационный статус гена ABL-BCR, а также уровень экспрессии гена EVI1, который повышен у трети из этих больных.
На сегодняшний день описано около 100 точечных мутаций гена ABL-BCR. Как показали проведенные исследования, подавляющее большинство этих мутаций (до 90 %) чувствительны к блокаторам тирозинкиназ и в случае резистентности к обычным дозам иматиниба могут быть нивелированы или наращиванием дозы иматиниба до 600 – 800 мг/сут, или подключением к терапии ХМЛ блокаторов тирозинкиназ второй и третьей линий (дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб и др.). В то же время по-настоящему резистентными не только к иматинибу, но к дазатинибу и нилотинибу являются клеточные клоны с такими точечными мутациями в ABL-BCR-домене, как T351I и F317L. В этом случае оправданно использование в клинике специально разработанного для этих целей понатиниба, крайне желательна аллоТГСК. Кроме того, аллоТГСК показана больным с высокой экспрессией в лейкозных клетках гена EVI1, которая является важным молекулярно-биологическим маркером резистентности клеток и к химиотерапии, и к блокаторам тирозинкиназ.
В фазе акселерации для достижения эффекта помимо повышенных (до 600 – 800 мг/сут) доз иматиниба приходится использовать интерферон, который в ряде случаев помогает преодолеть наметившуюся резистентность, а также противоопухолевые антибиотики, цитозинарабинозид и блокаторы топоизомераз (этопозид и вепезид).
На этапе бластного криза, в зависимости от его лимфоидного или миелоидного варианта, отдают предпочтение,